國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)最新公示顯示，信達(dá)生物1類新藥IBI302獲得一項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開發(fā)治療糖尿病性黃斑水腫(DME)。在此之前，IBI302已在中國(guó)獲批針對(duì)濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wAMD)、新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)的臨床研究。

兩個(gè)月前，CDE公示羅氏在中國(guó)提交的四款1類新藥獲得了臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，其中雙特異性抗體Faricimab引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注，該藥是一款同時(shí)靶向VEGF-A和血管生成素-2(Ang-2)的雙特異性抗體。

在國(guó)內(nèi)的眼科用藥市場(chǎng)，諾華、康弘藥業(yè)、拜耳的雷珠單抗注射液、康柏西普眼用注射液和阿柏西普眼內(nèi)注射溶液三大重磅抗體產(chǎn)品，占據(jù)著龐大的細(xì)分市場(chǎng)。然而，目前已批準(zhǔn)的抗VEGF抗體藥物均為單特異性抗體，作為極具潛力的細(xì)分賽道，看似風(fēng)平浪靜的國(guó)內(nèi)眼科VEGF抗體藥物“三雄爭(zhēng)霸”市場(chǎng)格局，正在迎來(lái)越來(lái)越多的全新競(jìng)爭(zhēng)者。

從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)

產(chǎn)品迭代不可阻擋

目前全球已經(jīng)批準(zhǔn)多款抗VEGF或其受體的藥物，其中大多用于抗腫瘤，如貝伐珠單抗、阿昔替尼等。由于抗VEGF藥物能有效抑制新生血管的形成并促進(jìn)已有的新生血管消退，以雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普為代表的抗體藥物，已經(jīng)成為眼底血管疾病的主要手段，其中最常見的新生血管性眼病主要有wAMD、DME、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)和視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)等。

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，近年在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端眼科用藥銷售額均保持10%以上的增速，2019年突破100億元規(guī)模，2020年上半年同比有所下滑。從小類格局來(lái)看，眼部血管病變治療藥物市場(chǎng)份額最大，占29%；其次是抗感染藥占15%，抗炎藥占8%。

在TOP10產(chǎn)品中，雷珠單抗注射液、康柏西普眼用注射液和阿柏西普眼內(nèi)注射溶液3個(gè)是獨(dú)家產(chǎn)品。其中，雷珠單抗注射液、康柏西普眼用注射液、玻璃酸鈉滴眼液2019年銷售額均超過(guò)10億元，2020年上半年均超過(guò)5億元。值得注意的是，近年來(lái)，康柏西普眼用注射液市場(chǎng)份額快速增長(zhǎng)，從2015年的3.77%到2019年突破10%，2020年上半年再創(chuàng)新高，躍升到第二位。

中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端眼科用藥產(chǎn)品TOP10 來(lái)源：中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端競(jìng)爭(zhēng)格局

相比小分子藥物，以VEGF靶向藥物為代表的大分子藥物研發(fā)的穩(wěn)定性相對(duì)較高，目前VEGF類藥物是已知的生物制劑中作用最強(qiáng)、專屬性最高的促血管生長(zhǎng)因子；除此之外，雷珠單抗的全球?qū)＠?021年到期，國(guó)內(nèi)許多廠商均在布局Me-too藥物或生物類似藥。

在生物類似物方面，齊魯制藥進(jìn)展最快，雷珠單抗-QL1205和阿柏西普-QL1207均處于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的Ⅲ期臨床階段；在創(chuàng)新藥方面，諾華(Brolucizumab)、羅氏(Faricimab)、信達(dá)生物(IBI302)、百奧泰(BAT5906)、榮昌生物(RC28-E)、華博生物等，也在持續(xù)加速中國(guó)臨床進(jìn)程。

開頭提到的IBI302，是一種創(chuàng)新性雙靶向特異性重組全人源融合蛋白，可以同時(shí)抑制VEGF介導(dǎo)的新生血管生成和補(bǔ)體活化通路。去年11月，信達(dá)生物公布了IBI302用于治療nAMD的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)。研究顯示，BI302具有良好的安全性與耐受性：療效方面，可以提高最佳矯正視力、改善視網(wǎng)膜厚度和新生血管的滲漏與總面積；安全性總體特征與現(xiàn)有單靶點(diǎn)抗VEGF藥物類似。今年4月，信達(dá)生物宣布，IBI302的Ⅱ期臨床研究完成首例患者給藥。

榮昌制藥的RC28，同樣是一款用于治療眼部疾病的潛在同類首創(chuàng)VEGF/成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)雙靶點(diǎn)融合蛋白。在去年榮昌生物港股IPO的招股說(shuō)明書中，RC28被列為TACI-Fc融合蛋白泰它西普(RC18)、抗體偶聯(lián)藥物緯迪西妥單抗(disitamabvedotin,RC48)之后的第三款核心藥物。

今年1月，羅氏公布了雙特異性抗體Faricimab治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)的2項(xiàng)全球Ⅲ期研究積極結(jié)果。研究結(jié)果顯示，接受Faricimab治療的患者視力改善效果非劣效于接受阿柏西普治療的患者，有近一半(45%)患者在第1年實(shí)現(xiàn)Faricimab每16周1次治療。

業(yè)內(nèi)人士分析指出，國(guó)內(nèi)抗體藥物研發(fā)貫徹了Fast follow思路，同時(shí)在VEGF融合蛋白涉及和開發(fā)過(guò)程中做了差異化定位，隨著VEGF靶向藥物不斷迭代，并開始走向多靶點(diǎn)時(shí)代，臨床治療策略和藥物方案選擇將可能在產(chǎn)品升級(jí)過(guò)程中發(fā)生巨大變化。

拜耳猛進(jìn)、諾華升級(jí)

康弘藥業(yè)壓力山大

未來(lái)幾年，新藥上市不僅意味著更多的臨床選擇，更可能因?yàn)楫a(chǎn)品升級(jí)而改變傳統(tǒng)治療方案，這無(wú)疑將對(duì)現(xiàn)有的藥物市場(chǎng)形成沖擊，各大企業(yè)已經(jīng)紛紛著手開始行動(dòng)，機(jī)會(huì)與挑戰(zhàn)如影隨形。

拜耳的阿柏西普作為融合蛋白藥物，也在不斷調(diào)整市場(chǎng)策略。Ⅳ期ALTAIR臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)，阿柏西普治療和延長(zhǎng)(T&E)給藥方案對(duì)濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wet

AMD)的有效性，結(jié)果表明注射負(fù)擔(dān)顯著降低，高達(dá)60%的患者能夠達(dá)到3個(gè)月(12周間隔)或更長(zhǎng)的注射間隔，超過(guò)40%的患者達(dá)到4個(gè)月(16周間隔)的注射間隔。作為全球最暢銷的藥物之一，拜耳負(fù)責(zé)阿柏西普美國(guó)以外地區(qū)的商業(yè)化，2020年銷售額達(dá)到24.68億歐元。

鑒于雷珠單抗專利過(guò)期壓力，諾華的升級(jí)替代產(chǎn)品——Brolucizumab已于2019年10月在美國(guó)上市。Brolucizumab早在第16周和第1年就顯示出中央視網(wǎng)膜厚度大幅減少的效果，且視網(wǎng)膜積液顯著減少，給藥頻率更低，只需3個(gè)月一次。不難看出，在療效說(shuō)話的全球市場(chǎng)，前有阿柏西普，后有Brolucizumab，且羅氏的Faricimab進(jìn)展也相對(duì)較快，全球市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)可謂十分激烈。

國(guó)內(nèi)方面，康柏西普可以稱得上是康弘藥業(yè)的“現(xiàn)金牛”產(chǎn)品。雖然康弘藥業(yè)主營(yíng)業(yè)務(wù)廣泛，包括生物制品、中成藥、化學(xué)藥以及醫(yī)療器械的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售，已在國(guó)內(nèi)上市了18個(gè)藥品和2個(gè)醫(yī)療器械。然而，康柏西普卻是唯一的一款生物制品，僅這一款產(chǎn)品，2020年就為康弘藥業(yè)貢獻(xiàn)了10.87億元的營(yíng)收，占總營(yíng)收的比重達(dá)32.98%。

然而，無(wú)論是化學(xué)藥板塊、中藥板塊，康弘藥業(yè)近年來(lái)并沒有能夠?qū)崿F(xiàn)快速增長(zhǎng)。2017-2020年，化學(xué)藥板塊營(yíng)收分別為10.83億元、11.7億元、12.07億元、12.80億元；中成藥品類包括松齡血脈康膠囊、膽舒膠囊、一清膠囊等，營(yíng)收增長(zhǎng)也不容樂(lè)觀，2017-2020年中藥板塊營(yíng)收分別為10.85億元、8.63億元、8.92億元、9.1億元。

更值得關(guān)注的是，2020年全年，康柏西普所處的生物制品板塊，營(yíng)收出現(xiàn)了5.94%的下滑。雖然2019年底醫(yī)保續(xù)談時(shí)支付范圍又納入了兩個(gè)適應(yīng)癥，將醫(yī)保覆蓋的潛在病人群體從300萬(wàn)人增加到700萬(wàn)人，但是產(chǎn)品價(jià)格也從之前的5550元/支下降25%到4160元/支，至少?gòu)匿N售數(shù)據(jù)的角度，降價(jià)對(duì)康柏西普的營(yíng)收帶來(lái)不小沖擊。

在國(guó)際化方面，康弘藥業(yè)也并非一帆風(fēng)順。今年3月28日，康弘藥業(yè)宣布，評(píng)估康柏西普眼用注射液治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性患者的療效和安全性的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目(PANDA試驗(yàn))在法國(guó)暫停，股價(jià)由此開始大跌；4月9日，康弘藥業(yè)再度公布停止康柏西普眼用注射液全球多中心臨床試驗(yàn)。

2020年6月，康弘生物有限公司蒙古國(guó)獨(dú)家注冊(cè)經(jīng)銷商中國(guó)國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生有限公司收到蒙古國(guó)衛(wèi)生部簽發(fā)的朗沐(康柏西普眼用注射液)的《藥品注冊(cè)證書》。打開蒙古市場(chǎng)大門之后，海外市場(chǎng)銷售是否可以緩和國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)壓力，仍然需要時(shí)間驗(yàn)證。

根據(jù)光大證券2017年發(fā)布的研究報(bào)告，我國(guó)VEGF類藥品眼科滲透率僅1.15%，而美國(guó)市場(chǎng)的滲透率約為6%~7%，假設(shè)到2025年，我國(guó)VEGF藥品在眼科的滲透率和使用頻率達(dá)到美國(guó)的水平，屆時(shí)我國(guó)VEGF藥品眼科市場(chǎng)空間將超過(guò)百億。

行業(yè)預(yù)期，未來(lái)3~5年，國(guó)內(nèi)大批VEGF靶點(diǎn)靶向藥物將陸續(xù)上市，康柏西普、雷珠單抗、阿柏西普面對(duì)新的細(xì)分市場(chǎng)格局，在全球競(jìng)爭(zhēng)壓力下，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也將呈現(xiàn)與國(guó)際同步后的市場(chǎng)接軌態(tài)勢(shì)，這無(wú)疑將進(jìn)一步加劇藥品創(chuàng)新性和差異化的市場(chǎng)考驗(yàn)。